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This work was funded by Ministerio de Economia y Competitividad [SAF2017-88116-P; BFU2016-75144-R (JAB)], Comunidad Autonoma de Madrid [S2017/BMD-3738; 2018-T2/BMD-10724 (JC) European Structural and Investment Funds], Instituto de Salud Carlos III (PI16/00398), Universidad Complutense de Madrid-Comunidad Autonoma de Madrid (PR65/19-22358), and the Spanish Society of Cardiology.

Análisis de autorías institucional

Peinado, RafaelAutor o CoautorLuis Lopez-Sendon, JoseAutor o Coautor

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Artículo

Tbx5 variants disrupt Nav1.5 function differently in patients diagnosed with Brugada or Long QT Syndrome

Publicado en:CARDIOVASCULAR RESEARCH. 118 (4): 1046-1060 - 2022-01-01 118(4), DOI: 10.1093/cvr/cvab045

Autores: Nieto-Marin, Paloma; Tinaquero, David; Utrilla, Raquel G; Cebrian, Jorge; Gonzalez-Guerra, Andres; Crespo-Garcia, Teresa; Camara-Checa, Anabel; Rubio-Alarcon, Marcos; Dago, Maria; Alfayate, Silvia; Filgueiras, David; Peinado, Rafael; Luis Lopez-Sendon, Jose; Jalife, Jose; Tamargo, Juan; Antonio Bernal, Juan; Caballero, Ricardo; Delpon, Eva

Afiliaciones

Resumen

Aims The transcription factor Tbx5 controls cardiogenesis and drives Scn5a expression in mice. We have identified two variants in TBX5 encoding p. D111Y and p. F206L Tbx5, respectively, in two unrelated patients with structurally normal hearts diagnosed with long QT (LQTS) and Brugada (BrS) syndrome. Here, we characterized the consequences of each variant to unravel the underlying disease mechanisms.Methods and results We combined clinical analysis with in vivo and in vitro electrophysiological and molecular techniques in human-induced pluripotent stem-cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs), HL-1 cells, and cardiomyocytes from mice trans-expressing human wild-type (WT) or mutant proteins. Tbx5 increased transcription of SCN5A encoding cardiac Nav1.5 channels, while repressing CAMK2D and SPTBN4 genes encoding Ca/calmodulin kinase II delta (CaMKII delta) and beta(IV)-spectrin, respectively. These effects significantly increased Na current (I-Na) in hiPSC-CMs and in cardiomyocytes from mice trans-expressing Tbx5. Consequently, action potential (AP) amplitudes increased and QRS interval narrowed in the mouse electrocardiogram. p. F206L Tbx5 bound to the SCN5A promoter failed to transactivate it, thus precluding the pro-transcriptional effect of WT Tbx5. Therefore, p. F206L markedly decreased I-Na in hiPSC-CM, HL-1 cells and mouse cardiomyocytes. The I-Na decrease in p. F206L trans-expressing mice translated into QRS widening and increased flecainide sensitivity. p. D111Y Tbx5 increased SCN5A expression but failed to repress CAMK2D and SPTBN4. The increased CaMKII delta and beta(IV)-spectrin significantly augmented the late component of I-Na (I-NaL) which, in turn, significantly prolonged AP duration in both hiPSC-CMs and mouse cardiomyocytes. Ranolazine, a selective I-NaL inhibitor, eliminated the QT and QTc intervals prolongation seen in p. D111Y trans-expressing mice.Conclusions In addition to peak I-Na, Tbx5 critically regulates I-NaL and the duration of repolarization in human cardiomyocytes. Our original results suggest that TBX5 variants associate with and modulate the intensity of the electrical phenotype in LQTS and BrS patients.[GRAPHICS].

Palabras clave

ca calmodulin kinase iica-calmodulin kinase iiinherited arrhythmogenic syndromesnav1.5tbx5?iv-spectrinAction potentialsAnimalsBeta(iv)-spectrinBrugada syndromeCa-calmodulin kinase iiComplexExcitabilityExpressionGeneHeartHolt-oram-syndromeHumansInduced pluripotent stem cellsInherited arrhythmogenic syndromesLong qt syndromeMiceMultipleMutationsMyocytes, cardiacNav1.5Nav1.5 voltage-gated sodium channelPatch-clamp techniquesPhenotypeSodiumSpectrinTbx5Β -spectrin ivΒiv-spectrin

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista CARDIOVASCULAR RESEARCH debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2022, se encontraba en la posición 12/143, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Cardiac & Cardiovascular Systems. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 5.85. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 5.2 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 8.27 (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-02, el siguiente número de citas:

  • WoS: 22
  • Scopus: 26
  • Europe PMC: 12
  • OpenCitations: 21

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-02:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 30.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 30 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 31.15.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 29 (Altmetric).

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: United States of America.