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Minigene Splicing Assays and Long-Read Sequencing to Unravel Pathogenic Deep-Intronic Variants in PAX6 in Congenital Aniridia

Publicado en:INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES. 24 (2): 1562- - 2023-01-01 24(2), DOI: 10.3390/ijms24021562

Autores: Tamayo A; Núñez-Moreno G; Ruiz C; Plaisancie J; Damian A; Moya J; Chassaing N; Calvas P; Ayuso C; Minguez P; Corton M

Afiliaciones

CHU Toulouse, Hop Purpan, Ctr Reference Affect Rares Genet Ophtalmol CARGO, F-31000 Toulouse, France - Autor o Coautor
Inst Salud Carlos III, Ctr Biomed Network Res Rare Dis CIBERER, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Univ Alcala, Fac Med & Hlth Sci, Dept Surg Med & Social Sci, Sci & Technol Campus, Alcala De Henares 28871, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid IIS FJD, Fdn Jimenez Diaz Univ Hosp, Bioinformat Unit, Inst Invest Sanitaria,UAM, Madrid 28240, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid IIS FJD, Fdn Jimenez Diaz Univ Hosp, Dept Genet & Genom, Inst Invest Sanitaria,UAM, Madrid 28040, Spain - Autor o Coautor
Univ Toulouse 3, INSERM, U1214, F-31000 Toulouse, France - Autor o Coautor
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Resumen

PAX6 haploinsufficiency causes aniridia, a congenital eye disorder that involves the iris, and foveal hypoplasia. Comprehensive screening of the PAX6 locus, including the non-coding regions, by next-generation sequencing revealed four deep-intronic variants with potential effects on pre-RNA splicing. Nevertheless, without a functional analysis, their pathogenicity could not be established. We aimed to decipher their impact on the canonical PAX6 splicing using in vitro minigene splicing assays and nanopore-based long-read sequencing. Two multi-exonic PAX6 constructs were generated, and minigene assays were carried out. An aberrant splicing pattern was observed for two variants in intron 6, c.357+136G>A and c.357+334G>A. In both cases, several exonization events, such as pseudoexon inclusions and partial intronic retention, were observed due to the creation or activation of new/cryptic non-canonical splicing sites, including a shared intronic donor site. In contrast, two variants identified in intron 11, c.1032+170A>T and c.1033-275A>C, seemed not to affect splicing processes. We confirmed the high complexity of alternative splicing of PAX6 exon 6, which also involves unreported cryptic intronic sites. Our study highlights the importance of integrating functional studies into diagnostic algorithms to decipher the potential implication of non-coding variants, usually classified as variants of unknown significance, thus allowing variant reclassification to achieve a conclusive genetic diagnosis.

Palabras clave
congenital aniridiadeep-intronic variantsgenerationgeneticslong-read sequencingmessenger-rnaminigene splicing assaysminion nanopore sequencingnon-canonical splicing sitespatientpax6site mutationNon-canonical splicing sitesPax6Pluripotent stem-cells

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2023, se encontraba en la posición 66/313, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biochemistry & Molecular Biology.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions, arroja un valor de: 2.73, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: Dimensions May 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-05-14, el siguiente número de citas:

  • Scopus: 5
  • OpenCitations: 4
Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-05-14:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 14.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 14 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 1.25.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 2 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: France.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Tamayo A) .

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido Corton M.