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We are grateful to patients, their siblings, and their parents for their participation in this study. This work was supported by a grant from the Spanish Ministry of Science and Innovation (PID2019-105620RB-I00/AEI/10.13039/501100011033). We would like to thank the Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project. The GTEx project was supported by the Common Fund of the Office of the Director of the National Institutes of Health and by NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH, and NINDS. The data used for the analyses described in this manuscript were obtained from the GTEx Portal on 03/2022.

Análisis de autorías institucional

Rivera-Barahona AAutor o CoautorGarcia-Gonzalo FrAutor o CoautorMartinez LAutor o Coautor

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Artículo

Mutations in SCNM1 cause orofaciodigital syndrome due to minor intron splicing defects affecting primary cilia

Publicado en:American Journal Of Human Genetics. 109 (10): 1828-1849 - 2022-10-06 109(10), DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.08.009

Autores: Iturrate A, Rivera-Barahona A, Flores CL, Otaify GA, Elhossini R, Perez-Sanz ML, Nevado J, Tenorio-Castano J, Triviño JC, Garcia-Gonzalo FR, Piceci-Sparascio F, De Luca A, Martínez L, Kalaycı T, Lapunzina P, Altunoglu U, Aglan M, Abdalla E, Ruiz-Perez VL

Afiliaciones

Alexandria Univ, Med Res Inst, Dept Human Genet, Alexandria, Egypt - Autor o Coautor
Área de Cáncer y Genética Molecular Humana, Instituto de Investigaciones del Hospital Universitario La Paz, 28046 Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Armed Forces Coll Med, Dept Genet, Cairo, Egypt - Autor o Coautor
Bioinformatics Group, Sistemas Genómicos, Paterna, Spain. - Autor o Coautor
CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain - Autor o Coautor
CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28029 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Departamento de Cirugía Pediátrica. Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ, ITHACA-ERN, 28046 Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Department of Clinical Genetics, Institute of Human Genetics and Genome Research, National Research Centre, Cairo, Egypt. - Autor o Coautor
Department of Experimental Medicine, "Sapienza" University of Rome, 00161 Rome, Italy. - Autor o Coautor
Department of Human Genetics, Medical Research Institute, Alexandria University, Alexandria, Egypt - Autor o Coautor
Fondazione IRCCS Casa Sollievo Sofferenza, Div Med Genet, I-71013 San Giovanni Rotondo, Italy - Autor o Coautor
Genetics Department, Armed Forces College of Medicine, Cairo, Egypt. - Autor o Coautor
Hosp Univ La Paz, IdiPAZ, Dept Cirugi Pediat, ITHACA ERN, Madrid 28046, Spain - Autor o Coautor
Hosp Univ La Paz, IdiPAZ, ITHACA ERN, Inst Genetica Med & Mol INGEMM, Madrid 28046, Spain - Autor o Coautor
Hosp Univ La Paz, Inst Invest, Area Canc & Genetica Mol Human, Madrid 28046, Spain - Autor o Coautor
Inst Salud Carlos III, CIBER Enfermedades Raras, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ, ITHACA-ERN, 28046 Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ, ITHACA-ERN, 28046 Madrid, Spain. Electronic address: vlruiz@iib.uam.es. - Autor o Coautor
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols," Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autónoma de Madrid, 28029 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols," Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autónoma de Madrid, 28029 Madrid, Spain. - Autor o Coautor
Istanbul Univ, Istanbul Med Fac, Dept Med Genet, TR-34093 Istanbul, Turkey - Autor o Coautor
Koc Univ Sch Med, Dept Med Genet, TR-34450 Istanbul, Turkey - Autor o Coautor
Medical Genetics Department, Istanbul Medical Faculty, Istanbul University, Istanbul 34093, Turkey. - Autor o Coautor
Medical Genetics Department, Koç University School of Medicine, Istanbul 34450, Turkey. - Autor o Coautor
Medical Genetics Division, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, 71013 San Giovanni Rotondo, Italy - Autor o Coautor
Medical Genetics Division, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, 71013 San Giovanni Rotondo, Italy. - Autor o Coautor
Natl Res Ctr, Inst Human Genet & Genome Res, Dept Clin Genet, Cairo, Egypt - Autor o Coautor
Sapienza Univ Rome, Dept Expt Med, I-00161 Rome, Italy - Autor o Coautor
Sistemas Genomicos, Bioinformat Grp, Paterna, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Consejo Super Invest Cientificas, Inst Invest Biomedicas Alberto Sols, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Fac Med, Dept Bioquim, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Orofaciodigital syndrome (OFD) is a genetically heterogeneous ciliopathy characterized by anomalies of the oral cavity, face, and digits. We describe individuals with OFD from three unrelated families having bi-allelic loss-of-function variants in SCNM1 as the cause of their condition. SCNM1 encodes a protein recently shown to be a component of the human minor spliceosome. However, so far the effect of loss of SCNM1 function on human cells had not been assessed. Using a comparative transcriptome analysis between fibroblasts derived from an OFD-affected individual harboring SCNM1 mutations and control fibroblasts, we identified a set of genes with defective minor intron (U12) processing in the fibroblasts of the affected subject. These results were reproduced in SCNM1 knockout hTERT RPE-1 (RPE-1) cells engineered by CRISPR-Cas9-mediated editing and in SCNM1 siRNA-treated RPE-1 cultures. Notably, expression of TMEM107 and FAM92A encoding primary cilia and basal body proteins, respectively, and that of DERL2, ZC3H8, and C17orf75, were severely reduced in SCNM1-deficient cells. Primary fibroblasts containing SCNM1 mutations, as well as SCNM1 knockout and SCNM1 knockdown RPE-1 cells, were also found with abnormally elongated cilia. Conversely, cilia length and expression of SCNM1-regulated genes were restored in SCNM1-deficient fibroblasts following reintroduction of SCNM1 via retroviral delivery. Additionally, functional analysis in SCNM1-retrotransduced fibroblasts showed that SCNM1 is a positive mediator of Hedgehog (Hh) signaling. Our findings demonstrate that defective U12 intron splicing can lead to a typical ciliopathy such as OFD and reveal that primary cilia length and Hh signaling are regulated by the minor spliceosome through SCNM1 activity.Copyright © 2022 American Society of Human Genetics. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

Palabras clave

ciliogenesiscomplexgenesidentificationinteractsintraflagellar transportproteinssonic hedgehogtmem107CiliopathyFacial-digital syndromesHedgehog signalingMinor spliceosomeOrofaciodigital syndromePrimary ciliaScnm1U12 introns

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista American Journal Of Human Genetics debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2022, se encontraba en la posición 11/171, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Genetics & Heredity. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales de Scopus Elsevier, arroja un valor para la media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 2, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 3.24 (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-29, el siguiente número de citas:

  • WoS: 2
  • Scopus: 10

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-29:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 23.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 23 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 16.6.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 7 (Altmetric).
  • El número de menciones en Wikipedia: 2 (Altmetric).
  • El número de menciones en medios de comunicación: 1 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Egypt; Italy; Turkey.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Iturrate A) y Último Autor (Ruiz-Pérez VL).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido Ruiz-Pérez VL.