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25 de octubre de 2021
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Artículo
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CPEB alteration and aberrant transcriptome-polyadenylation lead to a treatable SLC19A3 deficiency in Huntington’s disease

Publicado en:Science Translational Medicine. 13 (613): eabe7104- - 2021-09-29 13(613), DOI: 10.1126/scitranslmed.abe7104

Autores: Pico, Sara; Parras, Alberto; Santos-Galindo, Maria; Pose-Utrilla, Julia; Castro, Margarita; Fraga, Enrique; Hernandez, Ivo H; Elorza, Ainara; Anta, Hector; Wang, Nan; Marti-Sanchez, Laura; Belloc, Eulalia; Garcia-Esparcia, Paula; Garrido, Juan J; Ferrer, Isidro; Macias-Garcia, Daniel; Mir, Pablo; Artuch, Rafael; Perez, Belen; Hernandez, Felix; Navarro, Pilar; Luis Lopez-Sendon, Jose; Iglesias, Teresa; Yang, X William; Mendez, Raul; Lucas, Jose J

Afiliaciones

Barcelona Inst Sci & Technol, Inst Res Biomed IRB, Barcelona 08028, Spain - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , CSIC - Instituto Cajal (IC) - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , CSIC-UAM - Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , CSIC-UAM - Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) , Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , Hospital Universitari de Bellvitge - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , Hospital Universitario Virgen del Rocío - Autor o Coautor
CIBER Enfermedades Neurodegenerativas , Universidad Autónoma de Madrid , CSIC-UAM - Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) - Autor o Coautor
CSIC UAM, Ctr Mol Biol Severo Ochoa CBMSO, Madrid 28049, Spain - Autor o Coautor
CSIC-UAM - Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) , Instituto de Salud Carlos III , Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) - Autor o Coautor
Ctr Diagnost Enfermedades Moleculares CEDEM, Madrid 28049, Spain - Autor o Coautor
Ctr Nacl Invest Cardiovasc CNIC, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Hosp Mar Med Res Inst IMIM, Unidad Asociada I D I IMIM IIBB CSIC, Canc Res Program, Barcelona 08003, Spain - Autor o Coautor
Hosp Ramon & Cajal, Inst Ramon Y Cajal Invest Sanitaria IRYCIS, Dept Neurol, Madrid 28034, Spain - Autor o Coautor
Hospital del Mar , Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS , Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Autor o Coautor
Hospital del Mar , IRB Barcelona - Institute for Research in Biomedicine - Autor o Coautor
Hospital Ramón y Cajal - Autor o Coautor
Inst Biomed Res Barcelona IIBB CSIC, Barcelona 08036, Spain - Autor o Coautor
Inst Cajal CSIC, Dept Mol Cellular & Dev Neurobiol, Madrid 28002, Spain - Autor o Coautor
Inst Catalana Recerca & Estudis Avancats ICREA, Barcelona 08010, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Biomed August Pi I Sunyer IDIBAPS, Barcelona 08036, Spain - Autor o Coautor
Inst Recerca St Joan de Deu, Dept Clin Biochem, Barcelona 08950, Spain - Autor o Coautor
Inst Salud Carlos III, Networking Res Ctr Neurodegenerat Dis CIBERNED, Madrid 28031, Spain - Autor o Coautor
Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats , IRB Barcelona - Institute for Research in Biomedicine - Autor o Coautor
Instituto de Salud Carlos III , Institut de Recerca Sant Joan de Déu - Autor o Coautor
IRB Barcelona - Institute for Research in Biomedicine - Autor o Coautor
ISCIII, Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Raras CIBERER, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Jane & Terry Semel Institute for Neuroscience & Human Behavior - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid CSIC UAM, Inst Invest Biomed Alberto Sols, Consejo Super Invest Cient, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Fac Ciencias, Dept Biol, Unidad Docente Fisiol Anim, Madrid 28049, Spain - Autor o Coautor
Univ Barcelona, IDIBELL Univ Hosp Bellvitge, Inst Neuropathol, Barcelona 08908, Spain - Autor o Coautor
Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Jane & Terry Semel Inst Neurosci & Human Behav, Ctr Neurobehav Genet, Los Angeles, CA 90095 USA - Autor o Coautor
Univ Seville, Inst Biomed Sevilla IBiS, Serv Neurol & Neurofisiol Clin, Unidad Trastornos Movimiento,CSIC,Hosp Univ Virge, Seville 41013, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Huntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder of the basal ganglia for which disease-modifying treatments are not yet available. Although gene-silencing therapies are currently being tested, further molecular mechanisms must be explored to identify druggable targets for HD. Cytoplasmic polyadenylation element binding proteins 1 to 4 (CPEB1 to CPEB4) are RNA binding proteins that repress or activate translation of CPE-containing transcripts by shortening or elongating their poly(A) tail. Here, we found increased CPEB1 and decreased CPEB4 protein in the striatum of patients and mouse models with HD. This correlated with a reprogramming of polyadenylation in 17.3% of the transcriptome, markedly affecting neurodegeneration-associated genes including PSEN1, MAPT, SNCA, LRRK2, PINK1, DJ1, SOD1, TARDBP, FUS, and HTT and suggesting a new molecular mechanism in neurodegenerative disease etiology. We found decreased protein content of top deadenylated transcripts, including striatal atrophy–linked genes not previously related to HD, such as KTN1 and the easily druggable SLC19A3 (the ThTr2 thiamine transporter). Mutations in SLC19A3 cause biotin-thiamine–responsive basal ganglia disease (BTBGD), a striatal disorder that can be treated with a combination of biotin and thiamine. Similar to patients with BTBGD, patients with HD demonstrated decreased thiamine in the cerebrospinal fluid. Furthermore, patients and mice with HD showed decreased striatal concentrations of thiamine pyrophosphate (TPP), the metabolically active form of thiamine. High-dose biotin and thiamine treatment prevented TPP deficiency in HD mice and attenuated the radiological, neuropathological, and motor HD-like phenotypes, revealing an easily implementable therapy that might benefit patients with HD.

Palabras clave

Cpeb1 protein, humanHumansHuntington diseaseMembrane transport proteinsMrna cleavage and polyadenylation factorsPolyadenylationSlc19a3 protein, humanTranscription factorsTranscriptome

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Science Translational Medicine debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2021, se encontraba en la posición 3/139, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Medicine, Research & Experimental. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 1.15. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 1.57 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 3.74 (fuente consultada: Dimensions Jul 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-07-09, el siguiente número de citas:

  • WoS: 11
  • Scopus: 14
  • Europe PMC: 9

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-07-09:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 33.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 35 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 97.95.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 69 (Altmetric).
  • El número de menciones en medios de comunicación: 6 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Picó S) y Último Autor (Lucas JJ).