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Vitamin D differentially regulates colon stem cells in patient-derived normal and tumor organoids

Publicado en:FEBS Journal. 287 (1): 53-72 - 2020-01-01 287(1), DOI: 10.1111/febs.14998

Autores: Fernandez-Barral, Asuncion; Costales-Carrer, Alba; Buira, Sandra P; Jung, Peter; Ferrer-Mayorga, Gemma; Larriba, Maria Jesus; Bustamante-Madrid, Pilar; Dominguez, Orlando; Real, Francisco X; Guerra-Pastrian, Laura; Lafarga, Miguel; Garcia-Olmo, Damian; Cantero, Ramon; Del Peso, Luis; Batlle, Eduard; Rojo, Federico; Munoz, Alberto; Barbachan, Antonio

Afiliaciones

Autonomous Univ Madrid UAM, Inst Invest Biomed Alberto Sols, Dept Biochem, Spanish Natl Res Council CSIC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Autonomous Univ Madrid UAM, Inst Invest Biomed Alberto Sols, Dept Canc Biol, Spanish Natl Res Council CSIC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Biomed Res Networking Ctr Oncol CIBERONC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Biomed Res Networking Ctr Resp Dis CIBERES, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Biomedical Research Networking Center on Respiratory Diseases (CIBERES) - Autor o Coautor
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas - Autor o Coautor
German Cancer Research Center - Autor o Coautor
Hospital Universitario La Paz - Autor o Coautor
IdiPAZ, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria Fdn Jimenez Diaz, Dept Pathol, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria Fdn Jimenez Diaz, Dept Surg, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Inst Res Biomed Barcelona IRB, Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe - Autor o Coautor
IRB Barcelona - Institute for Research in Biomedicine - Autor o Coautor
La Paz Univ Hosp IdiPAZ, Dept Pathol, Madrid, Spain - Autor o Coautor
La Paz Univ Hosp IdiPAZ, Dept Surg, Colorectal Unit, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Ludwig-Maximilians-Universität München - Autor o Coautor
Spanish Biomedical Research Network Centre in Oncology (CIBERONC) - Autor o Coautor
Spanish Natl Canc Res Ctr CNIO, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Cantabria, IDIVAL, Santander, Spain - Autor o Coautor
Universidad Autónoma de Madrid - Autor o Coautor
Universidad de Cantabria - Autor o Coautor
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Resumen

© 2019 The Authors. The FEBS Journal published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Federation of European Biochemical Societies. Intestine is a major target of vitamin D and several studies indicate an association between vitamin D deficiency and inflammatory bowel diseases (IBD), but also increased colorectal cancer (CRC) risk and mortality. However, the putative effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol), the active vitamin D metabolite, on human colonic stem cells are unknown. Here we show by immunohistochemistry and RNAscope in situ hybridization that vitamin D receptor (VDR) is unexpectedly expressed in LGR5+ colon stem cells in human tissue and in normal and tumor organoid cultures generated from patient biopsies. Interestingly, normal and tumor organoids respond differentially to calcitriol with profound and contrasting changes in their transcriptomic profiles. In normal organoids, calcitriol upregulates stemness-related genes, such as LGR5, SMOC2, LRIG1, MSI1, PTK7, and MEX3A, and inhibits cell proliferation. In contrast, in tumor organoids calcitriol has little effect on stemness-related genes while it induces a differentiated phenotype, and variably reduces cell proliferation. Concordantly, electron microscopy showed that calcitriol does not affect the blastic undifferentiated cell phenotype in normal organoids but it induces a series of differentiated features in tumor organoids. Our results constitute the first demonstration of a regulatory role of vitamin D on human colon stem cells, indicating a homeostatic effect on colon epithelium with relevant implications in IBD and CRC.

Palabras clave

colon cancercolon stem cellsorganoidsstemness genesApoptosisCalcitriolCalcium channel agonistsCancer-riskCell proliferationCells, culturedColonColon cancerColon stem cellsColonic neoplasmsD-receptorExpansionExpressionFeaturesHumansInhibitionOrganoidsPathwaysProgressionPromotesReceptors, calcitriolSignatureStem cellsStemness genesVdr protein, humanVitamin d

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista FEBS Journal debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2020, se encontraba en la posición 72/295, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biochemistry & Molecular Biology.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 3.66. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 4.43 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 16.86 (fuente consultada: Dimensions Jun 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-06-30, el siguiente número de citas:

  • WoS: 69
  • Scopus: 78
  • Europe PMC: 53

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-06-30:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 116.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 116 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 62.11.
  • El número de menciones en la red social Facebook: 3 (Altmetric).
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 51 (Altmetric).
  • El número de menciones en medios de comunicación: 2 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
  • Asignación de un Handle/URN como identificador dentro del Depósito en el Repositorio Institucional: https://repositorio.uam.es/handle/10486/714828

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Germany.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (FERNANDEZ BARRAL, ASUNCION) y Último Autor (BARBACHANO BECERRIL, ANTONIO).