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Hazen De San Juan, M JoseAutor o CoautorMartin Sanchez CAutor o CoautorPerez Martin JmAutor o Coautor

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22 de septiembre de 2015
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Disruption of the mevalonate pathway induces dNTP depletion and DNA damage

Publicado en:BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS. 1851 (9): 1240-1253 - 2015-09-01 1851(9), DOI: 10.1016/j.bbalip.2015.06.001

Autores: Martin Sanchez, Covadonga; Perez Martin, Jose Manuel; Jin, Jong-Sik; Davalos, Alberto; Zhang, Wei; de la Pena, Gema; Martinez-Botas, Javier; Rodriguez-Acebes, Sara; Suarez, Yajaira; Jose Hazen, Maria; Gomez-Coronado, Diego; Busto, Rebeca; Cheng, Yung-Chi; Lasuncion, Miguel A

Afiliaciones

Chonbuk Natl Univ, Coll Environm & Bioresource Sci, Dept Oriental Med Resources, Jeonju, Jeonbuk, South Korea - Autor o Coautor
CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Spain - Autor o Coautor
Departamento de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Department of Oriental Medicine Resources, College of Environmental and Bioresource Sciences, Chonbuk National University, Jeonju, Jeonbuk, South Korea - Autor o Coautor
Department of Pharmacology, Section of Medical Oncology, Yale School of Medicine, New Haven, CT, United States - Autor o Coautor
DNA Replication Group, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain - Autor o Coautor
Facultad de Ciencias Sociales y Educación, Universidad Camilo José Cela, 28692 Villanueva de la Cañada, Madrid, Spain - Autor o Coautor
IMDEA Food, Lab Funct Foods, Madrid 28036, Spain - Autor o Coautor
Inst Salud Carlos III ISCIII, CIBER Fisiopatol Obesidad & Nutr CIBEROBN, Madrid, Spain - Autor o Coautor
IRyCIS, Serv Bioquim Invest, Hosp Univ Ramon & Cajal, Madrid 28034, Spain - Autor o Coautor
Laboratory of Functional Foods, IMDEA-Food, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Macau Univ Sci & Technol, State Key Lab Qual Res Chinese Med, Taipa, Macau, Peoples R China - Autor o Coautor
Program in Integrative Cell Signaling and Neurobiology of Metabolism, Department of Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, United States - Autor o Coautor
Servicio de Bioquímica-Investigación, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRyCIS, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Spanish Natl Canc Res Ctr CNIO, DNA Replicat Grp, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Macau University of Science and Technology, Taipa, Macau - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Fac Ciencias, Dept Biol, E-28049 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Yale Univ, Sch Med, Program Integrat Cell Signaling & Neurobiol Metab, Sect Comparat Med,Dept Pathol, New Haven, CT 06520 USA - Autor o Coautor
Yale Univ, Sch Med, Sect Med Oncol, Dept Pharmacol, New Haven, CT 06520 USA - Autor o Coautor
Yale Univ, Sch Med, Vasc Biol & Therapeut Program, New Haven, CT 06520 USA - Autor o Coautor
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Resumen

The mevalonate pathway is tightly linked to cell division. Mevalonate derived non-sterol isoprenoids and cholesterol are essential for cell cycle progression and mitosis completion respectively. In the present work, we studied the effects of fluoromevalonate, a competitive inhibitor of mevalonate diphosphate decarboxylase, on cell proliferation and cell cycle progression in both HL-60 and MOLT-4 cells. This enzyme catalyzes the synthesis of isopentenyl diphosphate, the first isoprenoid in the cholesterol biosynthesis pathway, consuming ATP at the same time. Inhibition of mevalonate diphosphate decarboxylase was followed by a rapid accumulation of mevalonate diphosphate and the reduction of ATP concentrations, while the cell content of cholesterol was barely affected. Strikingly, mevalonate diphosphate decarboxylase inhibition also resulted in the depletion of dNTP pools, which has never been reported before. These effects were accompanied by inhibition of cell proliferation and cell cycle arrest at S phase, together with the appearance of ?-H2AX foci and Chk1 activation. Inhibition of Chk1 in cells treated with fluoromevalonate resulted in premature entry into mitosis and massive cell death, indicating that the inhibition of mevalonate diphosphate decarboxylase triggered a DNA damage response. Notably, the supply of exogenously deoxyribonucleosides abolished ?-H2AX formation and prevented the effects of mevalonate diphosphate decarboxylase inhibition on DNA replication and cell growth. The results indicate that dNTP pool depletion caused by mevalonate diphosphate decarboxylase inhibition hampered DNA replication with subsequent DNA damage, which may have important consequences for replication stress and genomic instability. Copyright © 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.

Palabras clave

cholesteroldeoxyribonucleotidesdna damagefluoromevalonate5-diphosphomevalonic acidAdenosine triphosphateArticleCarboxy-lyasesCarboxylyaseCell cycle checkpointsCell cycle progressionCell divisionCell growthCell line, tumorCell proliferationCheckpoint kinase 1Chek1 protein, humanCholesterolCholesterol synthesisControlled studyDeoxyribonucleoside triphosphateDeoxyribonucleosidesDeoxyribonucleotidesDna contentDna damageDna replicationEnzyme activationEnzyme inhibitionEnzyme mechanismFluoromevalonateGamma h2axGene expression regulationGenomic instabilityH2ax protein, humanHalogenationHemiterpenesHistone h2axHistonesHl 60 cell lineHl-60 cellsHumanHuman cellHumansIsopentenyl diphosphateIsopentenyl pyrophosphateIsoprenoidLymphocytesMevalonateMevalonate diphosphate decarboxylaseMevalonic acidMitosisOrganophosphorus compoundsPriority journalProtein kinasesPyrophosphomevalonate decarboxylaseRna, small interferingS phase cell cycle checkpointSignal transductionUnclassified drug

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2015, se encontraba en la posición 13/72, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biophysics.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions, arroja un valor de: 1.4, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: Dimensions Jul 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-07-06, el siguiente número de citas:

  • WoS: 13
  • Scopus: 14
  • Europe PMC: 9
  • Google Scholar: 15

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-07-06:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 40.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 41 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 3.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 6 (Altmetric).

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: China; Macao; Republic of Korea; United States of America.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (MARTIN SANCHEZ, CAROLINA) .