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Garcia-Yague, Angel JAutor (correspondencia)Escoll MAutor o CoautorRojo AiAutor o CoautorCuadrado AAutor o Coautor

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30 de octubre de 2025
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Artículo
No

Dual targeting of Keap1 and Gsk-3 by hexaraphane in the regulation of transcription factor Nrf2

Publicado en: Free Radical Biology And Medicine. 239 579-593 - 2025-11-25 239(), DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.07.051

Autores:

Garcia-Yague, Angel J; Cueto-Diaz, Eduardo J; Escoll, Maribel; Okunishi, Isao; Hayes, John D; Rodriguez-Franco, Maria Isabel; Rojo, Ana I; Cuadrado, Antonio
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Afiliaciones

Autonomous Univ Madrid UAM, Sch Med, Dept Biochem, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Consejo Super Invest Cient IQM CSIC, Inst Quim Med, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Ctr Invest Biomed Red Enfermedades Neurodegenerat, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria Paz IdiPaz, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Kinjirushi Co Ltd, 2-61 Yahata Hontori,Nakagawa Ku, Nagoya, Aichi 4548526, Japan - Autor o Coautor
UAM, Inst Invest Biomed Sols Morreale, CSIC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Dundee, Med Sch, Dundee DD1 9SY, Scotland - Autor o Coautor
Univ Dundee, Ninewells Hosp, Div Canc Res, James Arnott Dr, Dundee DD1 9SY, Scotland - Autor o Coautor
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Resumen

6-(Methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate, here referred to as hexaraphane, is a bioactive compound found in wasabi, which exhibits cytoprotective, anti-inflammatory, and chemopreventive properties. The beneficial effects of hexaraphane are largely mediated through derepression of transcription factor Nrf2, which is typically repressed via proteasomal degradation mediated by its two-site interaction with the ubiquitin E3 ligase adapter Keap1. Like other isothiocyanates, hexaraphane increases Nrf2 activity by perturbing the Nrf2-Keap1 interaction and stalling Keap1-directed ubiquitination. However, we found that hexaraphane modestly increases Nrf2 levels in Keap1-deficient cells, suggesting an additional Keap1-independent mechanism. Unlike other electrophilic Nrf2 activators, hexaraphane did not significantly impact Erk, p38Mapk, Jnk, or Pten/Pi3k/Akt signaling. Instead, our data reveal that hexaraphane inhibits Gsk-3 beta, a kinase that targets Nrf2 for proteasomal degradation by phosphorylating a DSGIS degron in the transcription factor through which it interacts with the beta-TrCP E3 ligase adaptor. Hexaraphane reduced Nrf2 ubiquitination and its binding to Gsk-3 beta, mimicking the effects of the Gsk-3 beta inhibitor SB216763. In vitro kinase assays confirmed that hexaraphane suppresses Nrf2 phosphorylation. Furthermore, simulations of molecular docking and dynamics predict a specific interaction between hexaraphane and the catalytic groove of Gsk-3 beta. These findings identify hexaraphane as a previously unrecognized dual-acting Nrf2 activator that stabilizes Nrf2 both by disturbing Keap1 binding and by inhibiting Gsk-3 beta that forms the DSGIpS338 phosphodegron.
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Palabras clave

AnimalsBinding-sitesCellsDynamicsExpressionFunctional-characterizationGlycogen synthase kinase 3 betaGsk-3 betaGsk-3βHexaraphaneHumansInhibitorsIsothiocyanatesKeap1Keap1 protein, humanKelch-like ech-associated protein 1MafMiceMolecular dockingMolecular docking simulationMolecular dynamicsMutationNf-e2-related factor 2Nfe2l2 protein, humanNrf2Protein bindingSignal transductionSulfoxidesSynthase kinase-3 gsk3Tumor-suppressor ptenUbiquitination

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2025, se encontraba en la posición 14/193, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Endocrinology & Metabolism. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-04-02:

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 2.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 2 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Japan; United Kingdom.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (GARCIA YAGUE, ANGEL JUAN) y Último Autor (Cuadrado, Antonio).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido GARCIA YAGUE, ANGEL JUAN.

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Reconocimientos ligados al ítem

This study was funded by KINJIRUSHI Co., Ltd., and the Spanish National Research Agency (PID2021-122650OB-I00, PID2022-141786OB-I00, PDC2021-121421-I00, PDC2022-133765-I00) , CIBERNED/ISCIII (CB06/05/0010) , and the Autonomous Community of Madrid (P2022_BMD-7230) .
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