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Regulación de la motivación y el aprendizaje por los receptores de dopamina del núcleo accumbens

Fecha de lectura: 2023-09-08 Centro: | ID: 10486/712696

Autor/a: Enriquez Traba, Juan

Director/a: Moratalla Villalba, Rosario ; Tejeda, Hugo A. ; Lastres Becker, Isabel

Resumen

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-03-2025 (General); La motivación y el refuerzo son procesos complementarios esenciales para la supervivencia, y ambos están alterados en la mayoría de los trastornos neuropsiquiátricos. Así, entender los circuitos cerebrales que regulan estos procesos tiene una importante relevancia traslacional. Una de las regiones esenciales en la mediación de la motivación y la recompensa es el núcleo accumbens (NAc), el cual recibe proyecciones dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA). Los receptores de dopamina D3 (D3Rs) y D1 (D1Rs) están altamente enriquecidos en el NAc, y su desregulación se ha vinculado a la fisiopatología de varias enfermedades mentales. Sin embargo, las bases celulares del funcionamiento de D3Rs y D1Rs y su implicación en los circuitos que median la motivación y la recompensa aún no se han descrito. Mediante la utilización de técnicas de trazado anatómico, electrofisiología ex vivo y manipulaciones funcionales, en la presente tesis demuestro que la actividad D3R en el NAc es esencial para el desarrollo de motivación en ratones, y además desempeña funciones diferentes en el sistema de recompensa que los D1R, con los que el D3R colocaliza. La eliminación genética de los D3Rs del NAc impide el desarrollo de motivación en tareas conductuales que evalúan la motivación instrumental y el ejercicio físico. Este efecto también se recapitula cuando el D3R se elimina selectivamente en neuronas que proyectan al pálido ventral (VP), hipotálamo lateral (LH) y VTA, regiones eferentes de las neuronas espinosas de proyección (MSN) que expresan D3R y D1R. Mediante estudios electrofisiológicos demuestro que tanto las conexiones colaterales en el NAc como la transmisión GABAérgica al VP son inhibidas selectivamente por la activación del D3R, lo que sugiere que es la acción local del D3R en el NAc la promueve la motivación. De hecho, la inactivación selectiva de la señalización local del NAc D3R a través de experimentos de desconexión funcional corrobora esta hipótesis. Por el contrario, la eliminación de D1R no impacta comportamientos que dependen de la motivación, sino que disminuye el refuerzo tanto en escenarios que involucran recompensa como aversión. Utilizando liberación de glutamato en rebanadas, también muestro que D1Rs y D3Rs regulan diferentes propiedades fisiológicas de las MSN del NAc. En conjunto, este trabajo redefine nuestra comprensión sobre cómo se regula la señalización dopaminérgica en el NAc para promover un comportamiento disociable: la activación de D3R promueve la motivación al disminuir la transmisión GABAérgica local, mientras que la señalización por D1R está involucrada en permitir el refuerzo al promover la plasticidad sináptica a largo plazo (LTP) (Summary)

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