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Grant support

We thank all the members of the Balsa laboratory for discussions regarding this project. This work was supported by grants to E.B. from the Spanish Government, Ministerio de Ciencia e Innovacion/Agencia Estatal de Investigacion (PID2019-110766GA-I00 and PID2022-137404OB-I00), European Research Council (ERC) under the European Union's Horizon 2020 research and innovation (ERC-2020-STG grant agreement n degrees 948478) and Fundacion CRIS contra el cancer (PR_EX_2022-01). A.Q. was supported by grant PID2020-114977RB-I00 funded by MICIU/AEI /10.13039/501100011033. M.Z. was supported in part by an FPI-UAM PhD fellowship. We also thank Cristina Ugalde for the 143B ND2, CytB, Cox2 and WT cybrid cell lines.

Análisis de autorías institucional

Jaraiz-Rodriguez, MyriamAutor o CoautorAgro, MauroAutor o CoautorZamora-Dorta, MarcosAutor o CoautorDe Juan-Sanz JAutor o CoautorBalsa, EduardoAutor (correspondencia)

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9 de diciembre de 2024
Publicaciones
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Artículo
Sí

Compensatory activity of the PC-ME1 metabolic axis underlies differential sensitivity to mitochondrial complex I inhibition

Publicado en:Nature Communications. 15 (1): 8682- - 2024-10-07 15(1), DOI: 10.1038/s41467-024-52968-1

Autores: del Prado, Lucia; Jaraiz-Rodriguez, Myriam; Agro, Mauro; Zamora-Dorta, Marcos; Azpiazu, Natalia; Calleja, Manuel; Lopez-Manzaneda, Mario; de Juan-Sanz, Jaime; Fernandez-Rodrigo, Alba; Esteban, Jose A; Girona, Monica; Quintana, Albert; Balsa, Eduardo

Afiliaciones

Sorbonne Univ, Hop Pitie Salpetriere, AP HP, CNRS,Inst Cerveau Paris Brain Inst ICM,Inserm, Paris, France - Autor o Coautor
UAM, Ctr Biol Mol Severo Ochoa, CSIC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
UAM, Dept Biol Mol, CSIC, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Barcelona, Dept Cell Biol Physiol & Immunol, Bellaterra, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Barcelona, Inst Neurociencies, Bellaterra, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Inst Univ Biol Mol IUBM, Madrid, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Deficiencies in the electron transport chain (ETC) lead to mitochondrial diseases. While mutations are distributed across the organism, cell and tissue sensitivity to ETC disruption varies, and the molecular mechanisms underlying this variability remain poorly understood. Here we show that, upon ETC inhibition, a non-canonical tricarboxylic acid (TCA) cycle upregulates to maintain malate levels and concomitant production of NADPH. Our findings indicate that the adverse effects observed upon CI inhibition primarily stem from reduced NADPH levels, rather than ATP depletion. Furthermore, we find that Pyruvate carboxylase (PC) and ME1, the key mediators orchestrating this metabolic reprogramming, are selectively expressed in astrocytes compared to neurons and underlie their differential sensitivity to ETC inhibition. Augmenting ME1 levels in the brain alleviates neuroinflammation and corrects motor function and coordination in a preclinical mouse model of CI deficiency. These studies may explain why different brain cells vary in their sensitivity to ETC inhibition, which could impact mitochondrial disease management. Mitochondrial diseases caused by ETC deficiencies affect cells differently. Here, the authors show that ETC inhibition activates a non-canonical TCA cycle to maintain NADPH levels, which explains the differential sensitivity observed between astrocytes and neurons.

Palabras clave

Adenosine triphosphateAdipose-tissueAnimalsAstrocytesBiosynthesisBrainCancerCitric acid cycleCompetitionDeficiencyDehydrogenaseDisease models, animalElectron transport complex iHumansMalatesMaleMalic acidMiceMice, inbred c57blMitochondriaMitochondrial diseasesMouse modelNadpNeuronNeuronsPyruvate carboxylaseRespiration

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Nature Communications debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2024 aún no existen indicios calculados, pero en 2023, se encontraba en la posición 8/134, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Multidisciplinary Sciences. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-07-18:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 10.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 9 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 7.25.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 15 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
  • Asignación de un Handle/URN como identificador dentro del Depósito en el Repositorio Institucional: https://repositorio.uam.es/handle/10486/718700

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: France.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (del Prado, Lucia) y Último Autor (BALSA MARTINEZ, EDUARDO).

el autor responsable de establecer las labores de correspondencia ha sido BALSA MARTINEZ, EDUARDO.