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Investigadores/as Institucionales

Rodriguez Fernandez, Maria MercedesAutor o Coautor

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29 de septiembre de 2024
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Artículo pendiente de publicación
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Contilisant plus tubastatin a hybrids: polyfunctionalized indole derivatives as new HDAC inhibitor-based multitarget small molecules with in vitro and in vivo activity in neurodegenerative diseases

Publicado en: Journal Of Medicinal Chemistry. 67 (18): 16533-16555 - 2024-09-10 67(18), DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01367

Autores:

Toledano-Pinedo M; …; Rodríguez-Fernández, M.M.; …;
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Afiliaciones

Basque Fdn Sci, Ikerbasque, Bilbao 48009, Spain - Autor o Coautor
Biodonostia Hlth Res Inst, Cellular Oncol Grp, San Sebastian 20014, Spain - Autor o Coautor
Carlos III Inst, CIBERfes, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Inst Gen Organ Chem CSIC, Madrid 28006, Spain - Autor o Coautor
Inst Invest Sanitaria Castilla La Mancha IDISCAM, Grp DISCOBAC, Madrid 28805, Spain - Autor o Coautor
Inst Salud Carlos III, Spanish Biomed Res Ctr Neurodegenerat Dis CIBERNE, Madrid 28029, Spain - Autor o Coautor
Jagiellonian Univ Med Coll, Dept Technol & Biotechnol Drugs, PL-30688 Krakow, Poland - Autor o Coautor
Jagiellonian Univ Med Coll, Fac Pharm, Dept Pharmacobiol, PL-30688 Krakow, Poland - Autor o Coautor
Jagiellonian Univ Med Coll, Fac Pharm, Dept Physicochem Drug Anal, PL-30688 Krakow, Poland - Autor o Coautor
Polish Acad Sci, Maj Inst Pharmacol, PL-31343 Krakow, Poland - Autor o Coautor
Taras Shevchenko Natl Univ Kyiv, Chem Dept, UA-01033 Kiev, Ukraine - Autor o Coautor
United Arab Emirates Univ, Coll Sci, Dept Chem, Al Ain 15551, U Arab Emirates - Autor o Coautor
Univ Alcala, Dept Quim Organ & Quim Inorgan, Inst Invest Quim Andres M del Rio IQAR, Madrid 28805, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Barcelona, Dept Pharmacol Therapeut & Toxicol, E-08193 Barcelona, Spain - Autor o Coautor
Univ Autonoma Madrid, Dept Organ Chem, Madrid 28049, Spain - Autor o Coautor
Univ Barcelona NeuroUB, Inst Neurociencies, Barcelona 08035, Spain - Autor o Coautor
Univ Barcelona NeuroUB, Inst Neurosci, Fac Pharm & Food Sci, Dept Pharmacol Toxicol & Therapeut Chem,Pharmacol, Barcelona 08028, Spain - Autor o Coautor
Univ Bonn, Pharmaceut Inst, D-53121 Bonn, Germany - Autor o Coautor
Univ Europea Valencia, Fac Ciencias Salud, Dept Fisioterapia, Valencia 46010, Spain - Autor o Coautor
Univ Jaume 1, Inst Adv Mat, INAM, Castellon de La Plana 12071, Spain - Autor o Coautor
Univ Ljubljana, Fac Pharm, Ljubljana 1000, Slovenia - Autor o Coautor
Univ Valencia, Fac CC Biol, Dept Genet, Burjassot 46100, Spain - Autor o Coautor
Univ Valencia, Inst Univ Biotecnol & Biomed BIOTECMED, Burjassot 46100, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

Herein, we describe the design, synthesis, and biological evaluation of 15 Contilisant+Tubastatin A hybrids. These ligands are polyfunctionalized indole derivatives developed by juxtaposing selected pharmacophoric moieties of Contilisant and Tubastatin A to act as multifunctional ligands. Compounds 3 and 4 were identified as potent HDAC6 inhibitors (IC50 = 0.012 mu M and 0.035 mu M, respectively), so they were further evaluated in Drosophila and human cell models of Parkinson's disease (PD). Both compounds attenuated PD-like phenotypes, such as motor defects, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction in PD model flies. Ligands 3 and 4 were also studied in the transgenic Caenorhabditis elegans CL2006 model of Alzheimer's disease (AD). Both compounds were nontoxic, did not induce undesirable animal functional changes, inhibited age-related paralysis, and improved cognition in the thrashing assay. These results highlight 3 and 4 as novel multifunctional ligands that improve the features of PD and AD hallmarks in the respective animal models.
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Palabras clave

Combining cholinesteraseDesigDirected ligandsDrosophila dj-1 mutantsOxidative stressPhosphorylation

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Journal Of Medicinal Chemistry debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2024 aún no existen indicios calculados, pero en 2023, se encontraba en la posición 7/72, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Chemistry, Medicinal. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2026-01-01:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 21.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 17 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 4.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 6 (Altmetric).
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Germany; Poland; Slovenia; Ukraine; United Arab Emirates.

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Reconocimientos ligados al ítem

J.M.-C. thanks AEI (Government of Spain; Grant PID2019-105813RB-C21) and UCJC [Grant: "In vivo analysis of new analogues of Contilisant (MITOPI) (2022)"] for support. This work is part of the MINA-CM program (number S2022/BMD-7236) funded by the call for the implementation of programs of R&D activities between research groups of the Community of Madrid in Biomedicine 2022 (Order 1171/2022). M.T.-P. thanks MINA-CM program (number S2022/BMD-7236) for a contract. M.M.R.-F. and A.P.-P. thank Comunidad de Madrid for an "Investigo" Contract (2022-23). I.I. thanks AEI (Government of Spain; Grant PID2019-105813RB-C22) for support. A.S. thanks the UAEU for financial support by Strategic Research Program-Zayed Center for Health Sciences (Grant # G00003680) and by the SURE PLUS (grant #: G00003976) (2022). C.G.-F. thanks AEI (MINECO-FEDER, Government of Spain; Grant PID2022-139016OA-I00), Generalitat de Catalunya (Grant 2021 SGR 00357), and AGAUR (Grant 2023Llavor005). A.B.-S. acknowledges the Agencia de Gestio d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) for her FI-SDUR fellowship (2021FISDU 00182). Some strains were provided by the CGC, which is funded by the NIH Office of Research Infrastructure Programs (P40 OD010440). D.K. and S.G. thank the Slovenian Research and Innovation Agency (Research Core Funding grant P1-0208, and project J1-3018) for financial support. L.S.-H. wants to gratefully acknowledge experimental support by Philipp Stegen. LSH and FKH acknowledge partial funding by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation)-GRK2873 (494832089).
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