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Gil LaAutor o Coautor
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Inhibition of trypanosome alternative oxidase without its N-terminal mitochondrial targeting signal (ΔMTS-TAO) by cationic and non-cationic 4-hydroxybenzoate and 4-alkoxybenzaldehyde derivatives active against T. brucei and T. congolense.

Publicado en:EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. 150 385-402 - 2018-04-25 150(), DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.02.075

Autores: Ebiloma, Godwin U; Diaz Ayuga, Teresa; Balogun, Emmanuel O; Abad Gil, Lucia; Donachie, Anne; Kaiser, Marcel; Herraiz, Tomas; Inaoka, Daniel K; Shiba, Tomoo; Harada, Shigeharu; Kita, Kiyoshi; de Koning, Harry P; Dardonville, Christophe

Afiliaciones

;Department of Applied Biology, Kyoto Institute of Technology, Kyoto 606-8585, Japan - Autor o Coautor
;Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Japan - Autor o Coautor
;Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom - Autor o Coautor
;Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición, ICTAN-CSIC, Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain - Autor o Coautor
;Instituto de Química Médica, IQM-CSIC, Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain - Autor o Coautor
;Swiss Tropical and Public Health Institute, Socinstrasse, 57, CH-4002 Basel, Switzerland - Autor o Coautor
Ahmadu Bello Univ, Dept Biochem, Zaria 2222, Nigeria - Autor o Coautor
CSIC - Autor o Coautor
CSIC, ICTAN, Juan Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain - Autor o Coautor
CSIC, IQM, Juan Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Department of Biochemistry, Ahmadu Bello University, Zaria 2222, Nigeria - Autor o Coautor
Department of Biochemistry, Kogi State University, Anyigba, Nigeria - Autor o Coautor
Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom - Autor o Coautor
Kogi State Univ, Dept Biochem, Anyigba, Nigeria - Autor o Coautor
Kyoto Inst Technol, Dept Appl Biol, Kyoto 6068585, Japan - Autor o Coautor
Nagasaki Univ, Sch Trop Med & Global Hlth, Nagasaki 8528523, Japan - Autor o Coautor
School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, 852-8523, Japan - Autor o Coautor
Swiss Trop & Publ Hlth Inst, Socinstr 57, CH-4002 Basel, Switzerland - Autor o Coautor
Univ Glasgow, Coll Med Vet & Life Sci, Inst Infect Immun & Inflammat, Glasgow, Lanark, Scotland - Autor o Coautor
Univ Tokyo, Grad Sch Med, Dept Biomed Chem, Tokyo, Japan - Autor o Coautor
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Resumen

African trypanosomiasis is a neglected parasitic disease that is still of great public health relevance, and a severe impediment to agriculture in endemic areas. The pathogens possess certain unique metabolic features that can be exploited for the development of new drugs. Notably, they rely on an essential, mitochondrially-localized enzyme, Trypanosome Alternative Oxidase (TAO) for their energy metabolism, which is absent in the mammalian hosts and therefore an attractive target for the design of safe drugs. In this study, we cloned, expressed and purified the physiologically relevant form of TAO, which lacks the N-terminal 25 amino acid mitochondrial targeting sequence (ΔMTS-TAO). A new class of 32 cationic and non-cationic 4-hydroxybenzoate and 4-alkoxybenzaldehyde inhibitors was designed and synthesized, enabling the first structure-activity relationship studies on ΔMTS-TAO. Remarkably, we obtained compounds with enzyme inhibition values (IC50) as low as 2 nM, which were efficacious against wild type and multidrug-resistant strains of T. brucei and T. congolense. The inhibitors 13, 15, 16, 19, and 30, designed with a mitochondrion-targeting lipophilic cation tail, displayed trypanocidal potencies comparable to the reference drugs pentamidine and diminazene, and showed no cross-resistance with the critical diamidine and melaminophenyl arsenical classes of trypanocides. The cationic inhibitors 15, 16, 19, 20, and 30 were also much more selective (900 - 344,000) over human cells than the non-targeted neutral derivatives (selectivity >8-fold). A preliminary in vivo study showed that modest doses of 15 and 16 reduced parasitaemia of mice infected with T. b. rhodesiense (STIB900). These compounds represent a promising new class of potent and selective hits against African trypanosomes.Copyright © 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Palabras clave
4-hydroxybenzoic acidAlternative oxidaseBenzaldehydesCationsDose-response relationship, drugLipophilic cationMitochondrial proteinsMitochondrial targetingMolecular structureOxidoreductasesParabensParasite respirationParasitic sensitivity testsPlant proteinsQuinolinium saltShamStructure-activity relationshipT. b. rhodesienseT. congolenseT. b. rhodesienseT. congolenseTriphenylphosphonium salt (tpp)Trypanocidal agentsTrypanocideTrypanosomaTrypanosoma bruceiTrypanosoma brucei bruceiTrypanosoma congolenseTrypanosome alternative oxidase (tao)Trypanosomiasis

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2018, se encontraba en la posición 5/61, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Chemistry, Medicinal. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 1.25. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 14 Nov 2024)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 1.15 (fuente consultada: FECYT Feb 2024)
  • Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions: 2.33 (fuente consultada: Dimensions May 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-05-16, el siguiente número de citas:

  • WoS: 23
  • Scopus: 26
  • Europe PMC: 4
  • OpenCitations: 25
Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-05-16:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 60.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 60 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 3.

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Japan; Niger; Switzerland; United Kingdom.