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Iñiguez Peña, Miguel AngelTutor

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Función de las p38g y p38d en cáncer de colon dependiente del contexto celular

Date read: 2023-10-06 {_iPublic_txt_centro_}: | ID: 10486/712914

Author: Fajardo Flores, María Del Pilar

Director: Sanz Ezquerro, Juan José ; Cuenda Méndez, Ana Isabel ; Iñiguez Peña, Miguel Angel

Abstract

Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-04-2025 (General); El cáncer de colon es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en el mundo, causando la muerte de más de un millón de personas anualmente. Las personas que padecen enfermedades inflamatorias del intestino tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon asociado a inflamación (CAC). Las quinasas p38g y p38d (p38g/p38d), pertenecientes a la familia de las p38MAPKs, juegan un papel en la modulación de la respuesta inflamatoria y en la producción de citoquinas, contribuyendo así al desarrollo de CAC en modelos animales. Estudios previos de nuestro laboratorio han puesto de manifiesto que las diferentes funciones que ejercen las p38g/p38d en el desarrollo tumoral dependen del contexto celular en el que se encuentren. Por ello, hemos estudiado el papel de p38g/p38d en dos compartimentos celulares que son fundamentales en el desarrollo del CAC, a través del uso de ratones knock-out (KO) condicionales: VillinCre-p38g/d-/- (ratones deficientes para p38g/p38d en las células epiteliales del intestino (IEC)) y LysMCre-p38g/d-/- (ratones deficientes para p38g/p38d en las células del linaje mieloide). Por un lado, nuestros resultados sugieren que la ausencia de p38g/p38d en las IEC promueve el desarrollo tumoral, regulando, de alguna manera, la proliferación celular en los tumores. Además, los ratones VillinCre-p38g/d-/- presentan en los tumores una mayor infiltración de células inmunes con capacidad inmunosupresora, favoreciendo así el desarrollo de tumores. En relación a la inflamación aguda, los ratones VillinCre-p38g/d-/- son más susceptibles al daño en el epitelio y presentan una mayor permeabilidad intestinal. Durante la fase de regeneración de la barrera epitelial tras el daño, la falta de p38g/p38d en las IEC causa un aumento en la proliferación celular, la infiltración de macrófagos antiinflamatorios y la producción de mediadores relacionados con la regeneración tisular. Esta mayor susceptibilidad ante el daño puede deberse a la menor expresión de genes relacionados con las uniones intercelulares entre las IECs de los ratones VillinCre-p38g/d-/- que, aunque no afecta a la integridad de la barrera epitelial en estado basal, ésta si es más susceptible tras el daño. Por otro lado, la deleción de p38g/p38d en las células del linaje mieloide disminuye la formación de tumores, la proliferación celular y aumenta la apoptosis en los mismos. Los ratones LysMCre-p38g/d-/- no presentan diferencias en la infiltración de células del linaje mieloide en los tumores, pero tienen un mayor porcentaje y actividad de las células citotóxicas (CD8+ y NK). La ausencia de p38g/p38d en las células supresoras del linaje mieloide (MDSC) afecta a su actividad y a su capacidad para inhibir la proliferación de células CD8+ in vivo. Estos resultados sugieren que p38g/p38d, en las células del linaje mieloide, promueven el desarrollo tumoral a través de la regulación de la actividad de las MDSC, generando un ambiente inmunosupresor que inhibiría la acción de las células citotóxicas. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral, mediante el uso de ratones KO condicionales para p38g/p38d, confirman que estas quinasas tienen papeles opuestos en el desarrollo del CAC en función del contexto celular en el que se encuentren (Summary)

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